Мутация Т790М в гене EGFR

При применении ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) в терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ с выявленной мутацией в гене EGFR обычно через 8-12 месяцев развивается резистентность к терапии ИТК EGFR, которая в большинстве случаев (до 60%) обусловлена появлением мутации T790M в гене EGFR [1,2]. У небольшого числа пациентов (1-2%) мутация Т790М может быть выявлена при первичном молекулярно-генетическом анализе, выполненном после постановки диагноза «местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого»; в этом случае мутация обуславливает первичную резистентность к ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений.

Мутация Т790М (замена аминокислотного остатка треонина на метионин в 790 положении) приводит к неэффективности ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений [3,4].

Зачем определять статус мутации T790M в гене EGFR?

Анализ на выявление мутации Т790М в гене EGFR показан всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с признаками прогрессирования заболевания (как симптомного, так и бессимптомного) на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR (ИТК EGFR: гефитиниб, афатиниб, эрлотиниб).

Наличие мутации Т790М в гене EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию препаратом осимертиниб [5].

Какие биоматериалы могут быть отправлены на молекулярно-генетическое тестирование с целью выявления мутации T790M в гене EGFR?

Анализ можно выполнить с использованием любого биологического материала, пригодного для обычного EGFR-тестирования: гистологического, цитологического или образца плазмы. Материал должен быть получен после прогрессирования заболевания на фоне терапии ИТК EGFR; биоматериалы, полученные до назначения терапии ИТК EGFR, не подходят для исследования на мутацию Т790М.

Молекулярно-генетическое тестирование с целью выявления мутации T790M в гене EGFR

При первых признаках прогрессирования НМРЛ у пациента на терапии ИТК EGFR рекомендуется получить образец плазмы и отправить его на молекулярно-генетическое тестирование для исследования на мутацию Т790М в гене EGFR. Если мутация будет обнаружена в образце плазмы («мутация Т790М обнаружена»), подтверждение результата не требуется. Если же в образце плазмы мутация Т790М не будет обнаружена, следует рассмотреть возможность получения гистологического или цитологического образца опухоли и отправить его на молекулярно-генетический анализ.

В рамках Программы на определение статуса мутации Т790М можно отправить до трех видов биоматериала одновременно. Поскольку и опухолевый материал, и плазма, полученные у пациентов с прогрессированием заболевания, обладают определенными преимуществами и недостатками (см. табл. 1), целесообразно отправить оба этих материала, если есть такая возможность.

Таблица 1. Сравнение плазмы и опухолевого материала как источников опухолевой ДНК для проведения анализа на наличие мутации Т790М гена EGFR.

  Плазма Опухолевый материал (цитологический, гистологический)
Преимущества
  • малоинвазивное получение материала, которое возможно у большинства пациентов, в т.ч. в тяжелом соматическом состоянии
  • для получения материала используются широко доступные материалы и процедуры
  • отсутствие проблемы гетерогенности получаемого образца
  • простота транспортировки в лабораторию (без температурного контроля)
  • возможность применения для проведения молекулярно-генетического анализа базовых реагентов, применяемых и для обычного EGFR-тестирования
Недостатки
  • необходимость быстрой доставки образца в лабораторию и температурного контроля при пересылке образца
  • требуется применение высокочувствительных методов анализа, доступных в небольшом числе лабораторий
  • риск ложно-отрицательного результата вследствие ограничений по чувствительности метода
  • инвазивная процедура получения биоматериала
  • риск ложно-отрицательного результата вследствие анализа опухолевого материала из участка, не содержащего достаточного количества клеток с мутацией Т790М (вследствие гетерогенности опухоли и ее метастазов)

Нужно ли повторно отправлять образец после получения результата об отсутствии мутации Т790М?

Если при анализе образца плазмы не была выявлена ни первичная активирующая мутация гена EGFR, ни мутация Т790М, то целесообразно перепроверить правильность получения и транспортировки плазмы. Если будет установлено, что плазма обрабатывалась корректно, то повторной отправки не требуется, а если будут выявлены нарушения, то рекомендуется их устранить и отправить повторный образец плазмы. Также в этом случае целесообразно приложить усилия для получения и отправки опухолевого материала, полученного после прогрессирования заболевания.

Когда при анализе плазмы первичная активирующая мутация выявлена, но не выявлена мутация Т790М, целесообразно приложить усилия для получения и отправки опухолевого гистологического или цитологического образца опухолевой ткани. Повторная отправка плазмы в этом случае нецелесообразна.

Для пациентов, у которых мутация Т790М не была выявлена на фоне бессимптомного прогрессирования на терапии ИТК EGFR, рекомендуется провести повторное исследование на наличие мутации T790M в момент появления клинических симптомов прогрессирования заболевания.

Нужно ли подтверждать положительный результат анализа на мутацию Т790М, полученный при исследовании плазмы, дополнительным тестированием с использованием гистологического или цитологического образца опухолевой ткани?

Нет, не нужно. Обнаружение мутации Т790М по циркулирующей опухолевой ДНК плазмы не требует подтверждения другими методами [6].


Список литературы:

  1. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Clin Cancer Res. 2013; 19: 2240-2247.
  2. Langer CJ. J Clin Oncol. 2013; 31: 3303-3306.
  3. Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005; 352: 786-792.
  4. Cross D, et al. Cancer Discov 2014; 4: 1046-1061.
  5. AstraZeneca Pharmaceuticals. TAGRISSOTM (osimertinib). Summary of Product Characteristics, 2016.
  6. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017; 376: 629-640.