Мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR)

Гены HRR – это группа генов, продукты которых участвуют в процессе репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair).

К этой группе относят, например, следующие гены:

BRCA1BARD1CHEK1PALB2RAD51C
BRCA2BRIP1CHEK2PPP2R2ARAD51D
ATMCDK12FANCLRAD51BRAD54L

Дефекты в этих генах могут приводить к нарушению репарации ДНК, увеличению геномной нестабильности и, тем самым, развитию рака (например, рака предстательной железы).

Как зарубежные, так и российские рекомендации указывают на целесообразность тестирования мутаций в некоторых генах HRR для пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЖ.

HRR-тестирование может выполняться в разном объеме, включая различные гены из числа участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Например, тест на мутации генов BRCA1/2 и ATM – частный случай HRR-тестирования.

Для чего нужно знать статус мутаций в генах HRR?

Наличие у пациента мутаций в некоторых генах HRR может сказать о многом:

Прогноз Тактика лечения Обследование родственников Внимание к другим видам рака
Результаты нескольких крупных ретроспективных исследований выявили связь между мутациями BRCA1/2 и агрессивным течением заболевания. Кроме того, наличие герминальной мутации BRCA2 оказывает негативное влияние на прогноз при мКРРПЖ. Также наблюдается плохой ответ на стандартную терапию при наличии в опухоли мутации в гене HRR. Выявление мутаций может помочь определению тактики лечения Если выявленная в гене BRCA/ATM мутация является наследственной, то целесообразно поискать ее у кровных родственников Наследственная мутация BRCA/ATM приводит к развитию не только РПЖ, но и рака грудной и поджелудочной железы

Какие биоматериалы нужно отправлять на HRR-тестирование?

На HRR-тестирование следует отправлять одновременно кровь и гистологический материал пациента.

Правила получения, хранения и транспортировки крови на HRR-тестирование – такие же, как для, например, BRCA-тестирования:

  • Кровь необходимо собрать в пробирки с консервантом ЭДТА (с фиолетовой крышкой)
  • До прибытия курьера кровь может храниться в холодильнике (при 2-8°С) до 3-х дней или в морозильнике (при ≤–18°С) – длительно
  • Кровь можно транспортировать в лабораторию при комнатной температуре до 3-х дней

Для направляемого на HRR-тестирование гистологического материала кроме общих правил изготовления, подготовки и отправки блоков (эти правила можно посмотреть на стр. 6 в этой брошюре) следует учитывать дополнительные условия:

Для тестирования пригодны любые операционные образцы и биоптаты, полученные менее 5 лет назад. Операционный материал и свежий биоптат предпочтительны для отправки (по сравнению с архивным биопсийным материалом).

Какая доля пациентов с мКРРПЖ имеет мутации в генах HRR?

Частота мутаций в генах HRR при мКРРПЖ в России доподлинно неизвестна. По данным зарубежных исследований, мутация хотя бы в одном гене HRR найдётся примерно у 27% пациентов при тестировании блока и 14% – при тестировании крови. Иными словами, около половины мутаций генов HRR при мКРРПЖ – соматические, т.е. могут быть выявлены только при тестировании материала опухоли.

Большая часть мутаций генов HRR при мКРРПЖ приходятся на ген BRCA2. Значительная доля случаев HRRm-ассоциированного мКРРПЖ приходится на мутации генов ATM, CHEK2 и CDK12.

Каким пациентам целесообразно выполнять HRR-тестирование?

Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава «Рак предстательной железы»:

Генетическое тестирование на наличие герминальных мутаций [в генах, отвечающих за репарацию ДНК] рекомендуется для всех мужчин с локализованным или метастатическим раком предстательной железы высокого и очень высокого риска.
Исследование на соматические мутации в потенциале позволит получить более полные результаты по сравнению с тестированием только герминальных мутаций. Тестирование опухоли на наличие соматических мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ATM и других может быть рекомендовано для пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЖ.

В рамках Национальной Программы RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» HRR-тестирование выполняется для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые получали или получают новые гормональные препараты (абиратерон/ апалутамид/ энзалутамид).

Каким методом выполняется HRR-тестирование?

В рамках Программы RUSSCO исследование HRR-мутаций выполняется методом NGS (секвенирования следующего поколения), который позволяет проанализировать все участки генов, мутации в которых могут приводить к потере их функции и, как результат, дефектам репарации путем гомологичной рекомбинации.

Если направленный в лабораторию гистологический материал пригоден для тестирования (содержит достаточное количество опухолевой ткани и позволяет получить пригодную для анализа ДНК), то HRR-тестирование выполняется по ДНК, выделенной из гистологического материала. Если поступивший в лабораторию гистологический блок для анализа непригоден, то тестирование проводится по крови.

В других лабораториях методы и материалы для исследования могут варьировать.

Нецелесообразно направлять образцы пациентов на широко распространенное исследование частых мутаций BRCA1/2 методом ПЦР, так как этот анализ выявляет в основном частые мутации в гене BRCA1, которые редки при раке предстательной железы.


Список литературы:

  1. Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации. Рак предстательной железы. 2020.
  2. Castro E, et al. Eur Urol. 2015; 68: 186-193.
  3. Castro E, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 1748-1757.
  4. Mohler JL, et al. Prostate Cancer, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019; 17, 479-505.
  5. Robinson D, Van Allen EM, Wu YM, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015; 161(5): 1215-28.
  6. Grasso CS, Wu YM, Robinson DR, et al. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer. Nature. 2012; 487(7406): 239-43.
  7. Annala M, et al. Cancer Discovery. 2018. doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0937.

Войти
в базу данных

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

 
Регистрация
в программе

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.