Персонализированная терапия диссеминированной меланомы

 

За последние годы достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических основ развития меланомы и сделан огромный шаг к выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней. Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легли в основу разработки нового класса препаратов – низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией BRAFV600, и, таким образом, тормозить развитие опухоли. Следует особо отметить, что воздействие данной группы препаратов на опухолевые клетки с нормальной последовательностью BRAF, напротив, может сопровождаться патологической активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK и провоцировать рост меланомы. Этот феномен свидетельствует об исключительной важности достоверной диагностики статуса гена BRAF. BRAF ингибиторы не должны использоваться в тех случаях, когда статус мутации BRAF не определен или мутация не обнаружена!

 

Например, в рандомизированных клинических исследованиях BRAF ингибитор – вемурафениб продемонстрировал значительное преимущество над стандартной химиотерапией в отношении частоты объективных ответов, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией гена BRAF, ранее не получавших системного лечения (см. рис. 2). Полученные результаты привели к пересмотру международных клинических рекомендаций, которые включили препарат в современные стандарты лечения метастатической меланомы кожи с BRAF мутацией.

 

Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAРK, которое достигается при одновременном использовании BRAF и MEK ингибиторов, обладает более высокой эффективностью в сравнении с BRAF ингибитором в монорежиме. Важно отметить, что помимо более высокой эффективности комбинация препаратов снижает вероятность развития резистентности к проводимой терапии и отдельных нежелательных явлений, в том числе плоскоклеточного рака кожи. В рамках  клинического исследования coBRIM  было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF+ метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствуют признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближается к 2 годам (рис 3)

 

В настоящее время отсутствуют данные по использованию BRAF и MEK ингибиторов в профилактическом режиме, поэтому они не могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим удаление первичной меланомы, метастазов в регионарных лимфоузлах или метастазов других локализаций.

 

Таким образом, появление BRAFингибиторов подтвердило ранее сформулированную концепцию о генетической гетерогенности меланомы кожи и необходимости персонализированного подхода к лечению разных генетических вариантов заболевания. При выявлении мутации BRAFпредпочтительным методом лечения считается назначение ингибиторов BRAF, которые показали свое преимущество над стандартной химиотерапией. Определение мутации BRAF является сегодня необходимым и обязательным условием разработки тактики  лечения всех пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой кожи.

 

Рис.2 Результаты рандомизированного исследования BRIM-3: сравнение эффективности вемурафениба и дакарбазина в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF

 

 

А Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

 

 

 

Б. Общая выживаемость (ОВ)

 

 

 

Рис.3 Результаты рандомизированного исследования coBRIM: сравнение эффективности комбинации кобиметиниба+вемурафениба и вемурафениба+плацебо в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF

 

 

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее