Транслокации с участием гена ALK при немелкоклеточном раке легких

 

Впервые транслокация с участием гена ALK, а именно: EML4-ALK, при немелкоклеточном раке легких описана Soda  и соавт в 2007 г [1]. Оба гена расположены на коротком плече 2 хромосомы в локусах 2р23 и 2р21 на расстоянии в 12 Мгб. Формирование  реарранжировки  происходит за счет парацентрической инверсии гена EML4, что приводит к присоединению 2-20 экзона EML4 к 20 экзону ALK (в настоящее время описано более 10 различных вариантов химерных транскриптов). Схематически образование транслокации отражено на рис.1.

 

Рис.1 Формирование транслокации EML4-ALK (V1)  [1]

 

На следующих схемах отражены основные типы химерных транскриптов, отличающихся друг от друга частью, относящейся к гену EML4 (рис 2) и частота встречаемости различных транскриптов при аденокарциноме легких (рис 3). 

 

Рисунок 2.  Типы химерных транскриптов EML4/ALK [2]

 

Рисунок 3. Частота встречаемости различных типов транскриптов EML4-ALK [3]

 

Кроме того, партнерами ALK могут быть другие гены (TFG-ALK, KIF5В-ALK), однако, в процентном соотношении доля этих транслокаций невелика [4].

 

Обнаружение указанных транслокаций при немелкоклеточном раке легких принципиально для проведения терапии таргетным препаратом кризотинибом.

 

Частота встречаемости транслокаций с участием ALK при немелкоклеточном раке легких по данным разных авторов колеблется от 3 до 13% в зависимости от особенностей выборки. Данные основных работ представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Частота встречаемости транслокации  EML4-ALK по данным исследований [2]

 

Исследование

Число больных

Этническая принадлежность

Количество/процент позитивных больных

Метод детекции

Ассоциации с клиническими особенностями

Soda et al, 2007[1]

Немелкокл рак

75

Азиатская раса

8

7

РТ-ПЦР

Без мутаций EGFR/KRAS

Inamura et al, 2008 [5]

Всего

Адено

Плоскокл

Крупнокл

Мелкокл

 

221

149

48

3

21

Азиатская раса

 

5

5

0

0

0

 

2

3

0

0

0

РТ-ПЦР

Адено-ацинарный тип 2,

Без мутаций EGFR/KRAS

Takeuchi et al, 2009 [6]

Всего

Адено

Адено/плоско

Плоскокл

Крупнокл 

Крупнокл/нейроэндокр

Плеоморфн

Мелкокл

 

364

253

7

71

7

3

2

22

Азиатская раса

 

11

11

0

0

0

0

0

0

 

3

4

0

0

0

0

0

Мультиплекс РТ-ПЦР

Только у больных с аденокарциномой

Innamura et al 2009 [7]

11

 

-

-

-

Больные из иссл. Takeuchi et al,

Ацинарная гистология, низкая дифференцировка, некурящие/малокурящие .молодой возраст, без мутаций EGFR/KRAS

Perner et al  2008 [8]

Немелкокл. рак

603

Швейцария (507), США (96)

16

3

FISH

-

Koivunen et al , 2008 [9]

Немелкокл. рак

США

Корея

 

305

138

167

 

 

 

8

2

6

 

3

1

4

РТ-ПЦР

Аденокарцинома, некурящие/малокурящие,

Без мутаций KRAS/BRAF/EGFR

Shinmura et al 2008 [10]

Немелкокл рак

77

Азиатская раса

2

3

РТ-ПЦР

Аденокарцинома,

Бывшие курильщики, без мутаций KRAS/BRAF/PIK3CA

Martelli et al 2009 [11]

Немелкокл рак

120

Европейцы

9

8

РТ-ПЦР

Без мутаций EGFR (KRAS  в одном случае)

Wong et al 2009 [12]

Немелкокл. рак

Адено

Плоско         

Лимфоэпителиальн

Др

 

266

209

34

11

12

 

Азиатская раса

 

13

11

0

0

2

 

5

5

0

0

17

 

РТ-ПЦР

 

Аденокарцинома, женщины, некурящие/малокурящие, без мутаций EGFR/KRAS

Shaw et al 2009 [13]

Селектированный немелкол рак

Адено

Адено/плоско

Плоско

Крупнокл/неизв

 

 

141

130 

4

2

5

 

 

 

 

19

18

1

0

0

 

 

 13

13

25

0

0

FISH, ИГХ

Аденокарцинома, мужчины, некурящие, молодой возраст,

без мутаций EGFR/KRAS

Zhang et al 2010  [14]

Немелкокл рак

Адено

Плоско

Крупнокл

Др

 

 

103

62

29

11 

1

Азиатская раса

 

12

10

2

0

0

 

11,6

16

6,8

0

0

 

RACE-PCR

 

Аденокарцинома, молодой возраст, без мутаций EGFR/KRAS  (в одном случае - мутация EGFR)

 

 Как видно из представленной таблицы, прослеживается четкая ассоциация обнаружения транслокации EML4-ALK со следующими характеристиками опухоли и больного:

  1. гистологически – аденокарцинома (9 из 11 исследований)

  2. без конкурирующих мутаций (EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA) (9 из 11 исследований)

  3. некурящие/малокурящие больные (5 из 11 исследований)

Остальные факторы – молодой возраст, пол больных, определенный гистологический тип аденокарциномы  не всегда ассоциируются с наличием транслокации. 

 

 Первоначально был предложен следующий алгоритм обследования больных [2]:

 

Очевидно, проводить исследование необходимо после установления гистологического диагноза аденокарциномы или смешанного адено-плоскоклеточного рака.      Правильно проведенная селекция позволяет уменьшить количество обследуемых больных и увеличить процентное соотношение пациентов с выявленной транслокацией. Так, по данным Camidge и соавт. [15], при отборе аденокарцином без мутаций EGFR  и KRAS, количество случаев с перестройкой гена ALK может возрасти до 26% (13 больных из 50). Кроме того, прослеживается отчетливая тенденция, связанная с частотой встречаемости перестроек ALK  при аденокарциноме с перстневидными клетками. По данным японских исследователей примерно 75% аденокарцином с перстневидными клетками сопровождается транслокациями с участием ALK  [7].

 

Рис 4. Аденокарцинома легких с перстневидными клетками. Собственное наблюдение лаборатории молекулярной диагностики МГОБ №62

 

Единичные случаи обнаружения сочетания EML4-ALK с мутациями KRAS [11], EGFR [14] могут отражать гетерогенность опухоли и требуют дальнейших исследований.

 

Список литературы

  1. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identi?cation of the transforming EML4-ALK fusion gene in non–small-cell lung cancer// Nature. - 2007 - Vol.448 – P.561-566.

  2. Horn L, Pao W. Honing in on a new target in non-small cell lung cancer.// J Clin Oncol. – 2009 – Vol.27, N26 – P.4232-4235.  

  3. Sasaki T, Rodig SJChirieac LRJänne PA The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer// Eur J Cancer. 2010 - 46(10) -  P1773-80.    

  4. Wong DW, Leung EL, Wong SK et al. A novel KIF5B-ALK variant in nonsmall cell lung cancer.// Cancer. - 2011 - 117(12) - P2709-18. 

  5. Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y et al. EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers // J Thorac Oncol. – 2008 - 3(1) - P13-7 

  6. Takeuchi K, Choi YL, Soda M et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts.// Clin Cancer Res. - 2008  - 14(20) - P6618-24. 

  7. Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset.// Mod Pathol. - 2009 - 22(4) - P508-15. 

  8. Perner S, Wagner PL, Demichelis F et al. EML4-ALK fusion lung cancer: a rare acquired event.// Neoplasia. – 2008 - 10(3) - P298-302.

  9.  Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K et al.  EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer.// Clin Cancer Res. - 2008 -14(13) - P4275-83

  10. Shinmura K, Kageyama S, Tao H, et al. EML4-ALK fusion transcripts, but no NPM-, TPM3-, CLTC-, ATIC-, or TFG-ALK fusion transcripts, in non-small cell lung carcinomas.// Lung Cancer. –  2008 –61(2) - P163-9.  

  11.   Martelli MP, Sozzi G, Hernandez L et al. EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer and non-tumor lung tissues.// Am J Pathol. -  2009 - 174(2) - P661-70.

  12. Wong DW, Leung EL, So KK et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS.// Cancer - 2009 - 115(8) - P1723-33.   

  13. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK.// J Clin Oncol. – 2009 - 27(26) -P4247-53.  

  14. Zhang X, Zhang S, Yang X et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression.// Mol Cancer. - 2010 – Vol.13, N9 – P.188.

  15. Camidge D, Kono S, Flacco A, et al. Optimizing the Detection of Lung Cancer Patients Harboring Anaplastic Lymphoma Kinase ( ALK) Gene Rearrangements Potentially Suitable for ALK Inhibitor Treatment.// Clin Cancer Res.- 2010 –Vol.16 – P.5581-5590.

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее