Обнаружена причина развития резистентности к цетуксимабу в клетках опухоли толстой кишки

 

В клинической практике современной онкологии широко используются моноклональные антитела (МА) к рецептору эпидермального фактора роста (ЕGFR). Цетуксимаб (Эрбитукс) – мышиное гуманизированное рекомбинантное МА рекомендовано для лечения больных метастатическим раком толстой кишки и плоскоклеточным раком головы и шеи совместно с химиотерапией. Одновременно было показано, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии усиливает противоопухолевый эффект последней у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Панитумумаб – человеческое рекомбинантное МА, показанием к применению которого является лечения больных метастатическим раком толстой кишки. До недавнего времени не было сведений о различиях этих двух МА по способности связываться с рецептором EGFR и клинической эффективностью.

 

Несмотря на почти универсальное присутствие рецептора EGFR на мембране опухолевых клеток рака толстой кишки и плоскоклеточного рака головы и шеи только у части больных наблюдается клинический выигрыш от добавления МА к химиотерапии или лучевой терапии. И даже у тех больных, кто отвечает на назначение МА противоопухолевый эффект продолжается в течение нескольких месяцев с последующим прогрессированием заболевания вследствие развития резистентности. Механизмы развития резистентности к МА практически не изучены. Оба препарата соединяются с экстрацеллюлярной частью рецептора и тем самым блокируют возможность взаимодействия рецептора с эпидермальным фактором роста, основным инициатором пролиферативного сигнала в опухолевой клетке. Механизм приобретенной резистентности к МА связан с мутацией гена КRАS, следствием которой является независимая от рецептора активация сигнального пути EGFR. Поэтому показанием к назначению как цетуксимаба, так и панитумумаба является наличие дикого типа вышеуказанного гена.

 

Механизм приобретенной резистентности может теоретически быть следствием двух механизмом. По аналогии с механизмом приобретенной лекарственной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (таким как гефитиниб и эрлотиниб) может произойти мутация гена EGFR, в результате которой изменится пространственная структура экстрацеллюлярной части рецептора и МА утратит способность соединения с ним. Второй возможный механизм связан с замещением выпадающей функции сигналов с рецептора EGFR другими рецепторами и сигнальными путями. Последний механизм находит свое подтверждение в экспериментальных моделях, где было показано, что при блокирование рецептора ЕGFR опухолевой клетки происходит избыточная экспрессия другого рецептора семейства EGFR – erbB-2 (HER-2), который способен связываться с другим лигандом – герегулином (heregulin). Это приводит к усиленной активации еrbB-2 сигнального пути, передающего пролиферативный сигнал.

 

В работе Montagut et al. изучается механизм развития резистентности к цетуксимабу на экспериментальной модели человеческой клеточной линии рака толстой кишки, которую подвергли длительному воздействию цетуксимаба in vitro [1]. Обнаружено, что опухолевые клетки устойчивые к действию цетуксимаба демонстрировали наличие мутации (S492R) в экстрацеллюлярной части рецептора, что делало невозможным его блокирование цетуксимабом. При этом сохранилась возможность соединения EGFR c эпидермальным фактором роста. К удивлению авторов работы эти мутироваванные и резистентные к цетуксимабу клетки сохранили чувствительность к панитумумабу. Авторам удалось провести изучение опухоли у 10 больных с клинической резистентностью к цетуксимабу и у 2 из них была обнаружена мутация S492R в гене EGFR. У одного больного с обнаруженной мутацией после прогрессии на цетуксимабе отмечена клиническая регрессия после назначения панитумумаба.

 

Какие биологические и клинические последствия имеет данная работа? Во-первых, похоже, что цетуксимаб и панитумумаб связываются с различными участками экстрацеллюлярной части рецептора EGFR. Очевидно, что часть больных с развившейся резистентностью к цетуксимабу тем не менее сохраняет зависимость от сигналов с EGFR. В клинике до настоящего времени у больных с прогрессированием на фоне цетуксимаба прекращали дальнейшее лечения моноклональными антителами. Данная работа свидетельствует, что у части больных следует продолжить блокирование EGFR с помощью панитумумаба. В идеале нам необходима биопсия в момент прогрессирования с попыткой определения мутации гена или других причин развития приобретенной резистентности к МА, связывающие EGFR. Однако только правильно спланированное клиническое исследование сможет дать окончательный ответ, насколько права гипотезе об целесообразности последовательного использовании цетуксимаба и панитумумаба у больных с резвившейся резистентностью к МА.

 

Литература

  1. Montagut C., Dalmases A., bello silly B. et al. Identification of a mutation in the extra cellular domain of the Epidermal Growth Factor Receptor conferring cetuximab resistance in colorectal cancer. Nature Medicine 2012, v.18, pp.221-223.
  2.  

Новость подготовлена:
проф. Тюляндин С.А., председатель Общества онкологов-химиотерапевтов

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее