Главные клинические события в молекулярной онкологии: август 2013

Е.Н. Имянитов

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, С.-Петербург

 

Ген BRAF кодирует серин-треониновую киназу, участвующую в передаче пролиферативного каскада. В норме активация белков семейства RAF происходит только при поступлении к клетке сигнала к делению. В опухолях человека, в частности в более чем 50% меланом, ген BRAF может подвергаться мутации – в результате трансформированные клетки приобретают способность к автономному делению. Сведения о спектре мутаций BRAF несколько видоизменились  на протяжении десятилетия с момента их идентификации. Изначально наибольшее внимание уделялось самой известной мутации - 1799T>A, приводящей к замене валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 (V600E). Примечательно, что стандартная диагностическая тест-система cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test, применяющаяся для отбора больных на клинические испытания и рутинное определение статуса BRAF, также ориентирована на детекцию аллеля 1799T>A. Появление первого специфического ингибитора мутированного BRAF – препарата вемурафениб – пробудило интерес к более систематическому выявлению мутаций BRAF. Оказалось, что до 15-20% активирующих событий BRAF составляют другие нуклеотидные замены, которые, в частности, не выявляются молекулярно-диагностическим компаньоном вемурафениба – упомянутой выше системой  cobas® 4800 [Moreau et al., 2012; Greaves et al., 2013; Heinzerling et al., 2013]. Это обстоятельство требует пересмотра стандартных подходов к тестированию BRAF,  а также отдельного обсуждения вопроса о чувствительности меланом с заменами V600K, V600R, V600D и V600M к терапии ингибиторами мутированного BRAF. Ascierto et al., 2013 опубликовали первое систематическое клиническое исследование, в которое включались не только пациенты с мутацией V600E (n = 76), но и с заменой V600K (n = 16); для ингибирования мутированного BRAF использовался препарат дабрафениб (GSK2118436). В целом, дабрафениб проявил ожидаемо хорошую активность по отношению к BRAF-ассоциированным меланомам. Хотя частоты ответов для пациентов с мутациями V600E и  V600K несколько отличались, сопоставление графиков динамики размера опухолевых очагов (“waterfalls”) продемонстрировало сходные тенденции; общая продолжительность жизни пациентов соcтавила 13.1 и 12.9 месяцев, соответственно.

Langer, 2013 представляет исключительно последовательное, систематическое сравнение результатов клинических испытаний гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба на пациентах с EGFR-мутированным раком лёгкого. В этом аналитическом обзоре обращает на себя внимание заявление автора, предлагающее объявить мораторий на рандомизированное сопоставление препаратов подобного класса с традиционной цитостатической терапией; данное утверждение основывается на твёрдо доказанной, прекрасно воспроизводимой, беспрецедентной чувствительности опухолей с мутацией EGFR к специфическим ингибиторам этой тирозинкиназы.     

Adey et al., 2013 опубликовали результаты полногеномного исследования самой известной клеточной линии - HeLa. Эта линия, полученная из опухоли шейки матки, названа первыми буквами имени и фамилии пациентки Генриетты Лакс (Henrietta Lacks). Авторы работы отмечают, что данная клеточная линия упоминается в более чем 74000 (0.3%) абстрактах базы PubMed! Интересно, что история этой линии  отражает не только научные, но и этические тенденции в биомедицинской науке. Сами клетки были переведены в культуру в 1951 г. без ведома и согласия (!) самой больной – в то время подобные процедуры не считались необходимыми. В 1980-х в научных изданиях были опубликованы многие медицинские нюансы, сопряжённые с заболеванием Генриетты Лакс – опять же без разрешения её родственников. Публикация сведений о геноме HeLа в прошедшем месяце вызвала озабоченность у потомков этой пациентки, что стало предметом для обсуждения на страницах прессы и новостных интернет-ресурсов. В целом, семья Генриетты Лакс с пониманием относится к огромной научной значимости клеток HeLa и  настаивает лишь на разумном контроле доступа к соответствующей персональной информации.

Alexandrov et al., 2013 опубликовали результаты полногеномного исследования  более 7 тысяч опухолей, представленных новообразованиями различных локализаций и гистологических типов. Биоинформатический анализ позволил вычленить более 20 мутационных профилей (“signatures”), отражающих варианты молекулярного патогенеза неоплазм. Весьма вероятно, что эта работа станет «канонической» по аналогии с исследованием Perou et al., 2000, продемонстрировавшем существование экспрессионных подтипов рака молочной железы.

    

Литература

 

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее