Патогенетический путь Ras-Raf-MAP

Одним из хорошо изученных сигнальных путей EGFR является нисходящий многокомпонентный каскад RAS/MAPK (Ras-Raf-MAP киназный путь), который тесно связан с пролиферацией опухолевых клеток. Сигналы, передаваемые при активации рецептора EGFR по сигнальному пути RAS/MAPK, определяют пролиферативную активность опухолевой клетки, способность к дифференцировке, метастазированию, уход от апоптоза, индукцию ангиогенеза и т.д.

Прикрепленные к внутренней стороне клеточной мембраны белки RAS являются первыми членами каскада, которые приводят к активации сигнальных путей тирозинкиназы и далее – к транскрипции генов.

Суперсемейство Ras и колоректальный рак

Суперсемейство Ras включает большое число молекул, вовлекающихся в клеточную пролиферацию, дифференциацию, реорганизацию цитоскелета, апоптоз, транспортирования белков и везикул в ядро.

В состав семейства Ras входят HRAS, KRAS, NRAS и другие гомологичные Ras-родственные белки.

Каскадная последовательность реакций сигнального пути Ras действует как включатель, определяющий регуляцию генной экспрессии, требующуюся для решения клетки – делиться или дифференцироваться.

При метастатическом колоректальном раке (мКРР) несмотря на ингибирование EGFR моноклональными антителами, в опухолевых клетках может происходить активация нисходящего RAS/MAPK сигнального пути, в частности, при мутациях в генах семейства RAS и BRAF. Мутации в гене KRAS в опухолях толстой кишки встречаются в 30-60% случаев. Наиболее часто мутации KRAS определяются в экзоне 2, кодонах 12 и 13. Однако описаны мутации в экзоне 3, кодоне 61, и в экзоне 4, кодонах 117 и 146. Мутации в гене NRAS (в идентичных экзонах и кодонах) при мКРР составляют до 5%. Мутации в гене HRAS при аденокарциноме толстой кишки не описаны.

Эффективность таргетной терапии снижается при мутации гена RAS

Самым известным биомаркером в таргетной анти-EGFR терапии пациентов c мКРР является статус мутаций кодонов 12 и 13 гена KRAS. Доказано, что активация KRAS за счет мутации приводит к потере эффекта ингибирования EGFR моноклональными антителами. Таким образом, наличие мутантных аллелей гена KRAS является независимым предсказательным маркером эффективности терапии ингибиторами EGFR.

Влияние дополнительных мутаций KRAS и новых мутаций гена NRAS, а также мутаций BRAF на эффективность таргетной терапии ингибиторами EGFR изучалось в исследованиях с панитумумабом у пациентов мКРР.

Исследования PRIME и PEAK с панитумумабом обнаружили новые значимые мутации в сигнальном пути RAS: дополнительные мутации KRAS (экзоны 3, 4), новые мутации NRAS (экзоны 2, 3, 4).

Доказана ценность статуса гена RAS как предиктивного биомаркера эффективности анти-EGFR терапии при мКРР. В последних исследованиях панитумумаб продемонстрировал самые высокие показатели общей выживаемости в 1-й линии терапии у пациентов мКРР с диким типом RAS.

Что дает тестирование Ras?

Тестирование RAS (KRAS и NRAS) позволяет отобрать пациентов с диким типом (без мутации) гена RAS, у которых можно достигнуть ответа при лечении моноклональными антителами, блокирующими EGFR.

Несмотря на то, что индивидуализация терапии по статусу всех подтипов RAS предусматривает сужение круга пациентов (примерно 50/50 вместо 60/40 при отборе только лишь по статусу KRAS), пациенты с диким типом KRAS и NRAS в опухоли получат максимальную пользу от терапии моноклональными антителами в комбинации со стандартной химиотерапией по сравнению с пациентами, без мутаций KRAS во 2 экзоне.

Где выполнить тест на мутацию генов Ras?

В рамках молекулярно-генетической программы RUSSCO можно бесплатно оценить статус генов KRAS, а теперь и NRAS. Регистрация и отправка материала проводится через сайт программы: www.cancergenome.ru.

 


Последняя новость:

Информируем Вас, что с 07 ноября 2016 года Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» расширяется

Читать подробнее