Мутации KRAS G12С у пациентов с мКРР

Мутации в генах KRAS являются одними из наиболее распространённых активирующих мутаций, встречающихся в опухолях, в частности при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, карциноме эндометрия, колоректальной карциноме, холангиокарциноме и др. Активирующие мутации в KRAS присутствуют примерно в 25–30 % случаев НМРЛ, в 80–95 % случаев аденокарциномы протоков поджелудочной железы (АПЖП) и в 40–50 % случаев КРР.

Наиболее распространённые активирующие мутации KRAS сосредоточены вокруг нуклеотид-связывающего кармана и затрагивают кодоны 12, 13 и 61. KRAS G12-мутации — это миссенс-мутации, которые приводят к замене аминокислоты глицина на другую аминокислоту в кодоне 12, что стабилизирует KRAS в активном, связанном с ГТФ состоянии. Мутации KRAS G12 присутствуют в 25 % случаев НМРЛ, в 78 % случаев холангиокарциномы и в 30 % случаев КРР.

Эти мутации нарушают гомеостатический баланс между активным KRAS, связанным с ГТФ, и неактивным KRAS, связанным с ГДФ, либо за счёт снижения гидролиза ГТФ, либо за счёт увеличения скорости загрузки ГТФ. Это приводит к постоянной активации пути MAPK, который запускает транскрипционные изменения, приводящие к усилению клеточной пролиферации и выживаемости.

Мутации KRAS G12C

Мутация KRAS G12C представляет собой единичную точечную мутацию в кодоне 12, в котором глицин заменен на цистеин. Мутации G12С трансформирует белок KRAS в активное состояние, в котором он связан с ГТФ, и препятствуют гидролизу ГТФ→ГДФ. В результате чего KRAS в активном состоянии накапливается в патологически высоких концентрациях, способствуя непрерывной гиперактивации нижележащих онкогенных сигнальных путей и неконтролируемому росту опухолевых клеток.

Онкогенный сигнальный путь с мутацией KRAS G12C

Рисунок 1. Онкогенный сигнальный путь с мутацией KRAS G12C.

Мутации KRAS G12C играют решающую роль в патогенезе многих типов рака, включая немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), протоковую аденокарциному поджелудочной железы и колоректальный рак (КРР). Мутации KRAS G12C присутствуют примерно у 12% пациентов с НМРЛ, у 1,5% — с раком поджелудочной железы и у 3% — с колоректальным раком.

Опухоли с мутациями KRAS связаны с поздней стадией заболевания, низкой степенью дифференцировки опухоли, отдаленными метастазами и низкой выживаемостью пациентов.

Клиническое значение биомаркера KRAS G12C при мКРР

В целом, по имеющимся оценкам, мутации KRAS G12C встречаются примерно у 3% пациентов с колоректальным раком (КРР) и почти всегда являются взаимоисключающими с другими каноническими драйверными мутациями. При мКРР с мутацией KRAS G12C также наблюдается более низкая частота dMMR и активации пути CIMP (гиперметилирование) по сравнению с WT KRAS мКРР и другими мутациями KRAS.

Мутация KRAS G12C ассоциирована с худшим прогнозом при мКРР. Большинство крупных ретроспективных исследований продемонстрировали связь между мутациями KRAS G12C и худшими показателями выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с общей популяцией пациентов с мКРР и c другими формами колоректального рака с мутациями KRAS, а также диким типом WT-RAS или WT-BRAF мКРР.

Исходы заболевания у химиорефрактерных пациентов с мКРР, ранее получавших химиотерапию фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом, остаются неблагоприятными. Хотя применение регорафениба, комбинации трифлуридин/типирацил (с бевацизумабом или без него) и фруквинтиниба приводило к увеличению выживаемости (что подтверждается результатами исследований CORRECT, RECOURSE, SUNLIGHT и FRESCO/FRESCO-2), умеренные показатели частоты ответа, достигаемые при использовании нетаргетной терапии, указывают на сохраняющуюся неудовлетворенную медицинскую потребность у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), особенно у пациентов с симптомным заболеванием на поздних линиях терапии.

В целом эти данные указывают на то, что колоректальный рак с мутацией KRAS G12C представляет собой биологически отдельный класс колоректального рака с другими терапевтическими возможностями.

Таргетная терапия мКРР с мутацией KRAS G12C

Мутационный статус KRAS при колоректальном раке является неотъемлемой частью процесса принятия решений о лечении. Однако прямое воздействие на мутантный KRAS оказалось чрезвычайно сложной задачей. Разработка ингибиторов KRAS G12C — малых молекул, непосредственно нацеленных на аллель G12C гена KRAS, стала первой успешной попыткой воздействия на KRAS при раке человека.

Соторасиб — это первый в своем классе, высокоактивный и высокоселективный низкомолекулярный пероральный ингибитор белка KRAS (гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена), содержащего мутацию G12C (KRAS G12C). Соторасиб воздействует на белок KRAS G12C, переводя мутантный белок в неактивное состояние и тем самым блокируя передачу нижестоящих сигналов и влияя на рост опухолевых клеток, несущих мутацию KRAS G12C.

Механизм действия препарата соторасиб

Рисунок 2. Механизм действия препарата соторасиб.

Принципиальное отличие ингибиторов KRAS G12C от привычных таргетных препаратов в том, что их целью является не рецепторная тирозинкиназа, а внутриклеточный белок. Соторасиб не воздействует напрямую на связь белка с энергетической молекулой, а модифицирует его конформацию, необратимо запирая белок KRAS в неактивном состоянии.

Соторасиб продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии при немелкоклеточном раке легких с мутацией KRAS G12C, где эта мутация встречается примерно у 13% пациентов в европейской популяции и у 10,3% российских пациентов.

Ингибиторы KRAS G12C менее эффективны в монотерапии при колоректальном раке вследствие активации компенсаторных механизмов из-за перекрестного взаимодействия между внутриклеточными онкогенными сигнальными путями, что может способствовать развитию резистентности. Добавление панитумумаба к терапии соторасибом может помочь преодолеть эту резистентность.

Панитумумаб — это моноклональное антитело, которое связывается с EGFR и блокирует присоединение к нему лигандов; препарат применяется при лечении колоректального рака (КРР) с «диким» типом гена RAS (монотерапия панитумумабом не показала эффективности у пациентов с мутацией KRAS G12C). Блокирование связывания лигандов с EGFR приводит к остановке роста клеток, индукции апоптоза, снижению продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста сосудов, а также к интернализации EGFR.

Комбинация соторасиба с ингибиторами EGFR при воздействии на опухолевые клетки с мутацией KRAS G12C обеспечивает более выраженное подавление сигнальных путей и роста опухоли благодаря сочетанному действию соторасиба на белок KRAS G12C и панитумумаба на рецептор EGFR.

Механизм ко-таргетирования KRAS G12C при мКРР

Рисунок 3. Механизм ко-таргетирования KRAS G12C при мКРР.

Соторасиб + панитумумаб при мКРР

Соторасиб в комбинации с панитумумабом одобрен к применению в США, Японии и Российской Федерации (июль, 2026) для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с мутацией KRAS G12C, которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана на основании результатов регистрационного исследования 3 фазы CodeBreaK 300, в котором изучалась эффективность препарата соторасиб в двух дозах (960 мг и 240 мг) в комбинации с панитумумабом в лечении 160 пациентов с химиорезистентным метастатическим колоректальным раком (мКРР) и мутацией KRAS G12C.

Соторасиб (960 мг и 240 мг) продемонстрировал статистически значимое улучшение ВБП по сравнению с терапией на выбор исследователя после медианы наблюдения 7,8 месяцев, при этом доза 960 мг продемонстрировала более клинически значимое преимущество: 5,6 vs 2,0 месяцев (HR 0,48; 95% СI, 0,30–0,78; P = 0,005).

Более высокие показатели ЧОО и ЧКЗ наблюдались при применении соторасиба (960 мг) и панитумумаба по сравнению с терапией на выбор исследователя: ЧОО 26% (95% CI: 15, 40) против 0% (95% CI: 0, 7), соответственно.

Комбинация соторасиба (960 мг) и панитумумаба продемонстрировала тенденцию к улучшению ОВ по сравнению с выбором исследователя: снижение риска смерти 30% (HR 0,70) после медианы наблюдения 13,6 месяцев по сравнению со стандартной терапией.

Таким образом, комбинация соторасиба и панитумумаба является важным терапевтическим вариантом для предлеченных пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), имеющих мутацию KRAS G12C.

МГИ на мутацию KRAS G12C при мКРР

Мутация KRAS G12C может быть обнаружена с помощью обычных молекулярно-генетических тестов с использованием образцов ткани или жидкой биопсии.

Молекулярно-генетические исследования на мутацию KRAS G12C можно выполнять валидированными методами одногеномного секвенирования с использованием специфичных панелей (ПЦР) или полногеномного секвенирования с использованием широких панелей генов (NGS).

Спецификация на мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF включена в оптимальный спектр активирующих мутаций, определяемых методом молекулярно-генетической диагностики, с обязательным указанием спецификации мутации генов семейства RAS (экзонов 2–4 гена KRAS и экзонов 2–3 гена NRAS), в том числе KRAS G12C, и гена BRAF согласно тезис-рекомендациям МЗ РФ и Российского общества клинических онкологов по КРР.

При поддержке компании «Амджен».

Литература

  1. Qunaj L, May MS, Neugut AI and Herzberg BO (2023) Prognostic and therapeutic impact of the KRAS G12C mutation in colorectal cancer. Front. Oncol. 13:1252516. doi: 10.3389/fonc.2023.1252516
  2. Chida K, Kotani D, Masuishi T, Kawakami T, Kawamoto Y, Kato K et al. The prognostic impact of KRAS G12C mutation in patients with metastatic colorectal cancer: A multicenter retrospective observational study. Oncologist. 2021;26(10):845–853. doi: 10.1002/onco.13870
  3. Fakih M, et al. Real-World Study of Characteristics and Treatment Outcomes Among Patients with KRAS p.G12C-Mutated or Other KRAS Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist. 2022;27(8):663–674.
  4. Hsu H, et al. Real-world clinicopathological and molecular characteristics, treatment patterns, and outcomes in patients with KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer in AACR Project GENIE. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(4_suppl):41-41.
  5. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. Original Article. N Engl J Med. 2023;389:2125–2139.
  6. Pietrantonio F, et al. Overall survival analysis of the randomized, phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab versus investigator’s choice in chemorefractory KRAS G12C colorectal cancer. J Clin Oncol. 2025 Jul;43(19):2147–2154. doi: 10.1200/JCO-24-02026.
  7. Общая характеристика лекарственного препарата Вектибикс®, ЛП-№(008407)-(РГ-RU), https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx.
  8. Общая характеристика лекарственного препарата Лумикрас®, ЛП-№(002763)-(РГ-RU), https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx.
  9. Клинические рекомендации МЗ РФ 2025 «Рак ободочной кишки и ректосигмоидного перехода» 2025 г. (одобрено НПС МЗ РФ), https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/396_4.
  10. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. «Рак ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки». Клинические рекомендации RUSSCO, часть 1.1. Злокачественные опухоли. 2025;15(3s2):310–372, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-1-1-14.pdf

Войти
в базу данных

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

 
Регистрация
в программе

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

 
Биомаркеры