Мутация гена BRAF при немелкоклеточном раке легкого

Мутации гена BRAF у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

При отсутствии активирующих мутаций EGFR следующим этапом целесообразно тестирование на определение мутации гена BRAF V600.

Среди пациентов с НМРЛ примерно у 30% наблюдаются мутации, в отношении которых может быть применена различная таргетная терапия [1-4]. Ежегодно примерно у 36 тысяч человек во всем мире, или у 1-3% пациентов с диагнозом рак легкого, в основном – при аденокарциноме, выявляется BRAF V600 положительный НМРЛ [5,6]. Пациентам с раком легкого рекомендуется проводить тестирование на биомаркеры, чтобы подобрать подходящую таргетную терапию [7]. Гистологические характеристики НМРЛ при мутации BRAF V600E позволяют предполагать высокую агрессивность опухоли [8]. При BRAF V600E мутантном НМРЛ результаты химиотерапии на основе препаратов платины менее благоприятны [7,9].

Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK вовлечен в развитие немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и меланомы, а также в другие виды злокачественных новообразований. Мутации BRAF вызывают конститутивную активацию данного сигнального пути [10].

Сигнальный путь MAPK

Эффективность BRAF/MEK ингибиоторов для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией гена BRAF V600

Пациентам с раком легкого рекомендуется проводить тестирование на биомаркеры, чтобы подобрать подходящую таргетную терапию.

Дабрафениб и траметиниб являются таргетными препаратами, подавляющими активность различных представителей семейства серин-треониновых киназ, а именно BRAF и MEK1/2 в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK. Данный сигнальный путь вовлечен в развитие немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и меланомы, а также в другие виды злокачественных новообразований. Комбинация препаратов дабрафениб и траметиниб сильнее замедляет рост опухоли, чем монотерапия.

Применение комбинации препаратов дабрафениб и траметиниб у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией в гене BRAF V600 основано на безопасности и эффективности дабрафениба в сочетании с траметинибом согласно результатам многоцентрового нерандомизированного открытого исследования II фазы в трех когортах, в котором участвовали пациенты с НМРЛ IV стадии с мутацией BRAF V600 (36 пациентов, ранее не получавшие химиотерапию, и 57 пациентов, ранее получавшие химиотерапию). Согласно оценке частоты объективного ответа (ЧОО), первичной конечной точки исследования, у 36 пациентов, ранее не получавших химиотерапию и принимавших 150 мг дабрафениба 2 раза в сутки и 2 мг траметиниб 1 раз в сутки, ЧОО составила 61,1% (95% ДИ: 43,5-76,9%) [13]. У 68% пациентов в данной группе не наблюдалось прогрессирование заболевания спустя 9 месяцев. Медианы длительности ответа (ДО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе пациентов, ранее не получавших химиотерапию, на момент одобрения еще не были достигнуты [13]. В группе пациентов, ранее получавших химиотерапию и принимавших данные препараты в той же дозировке, ЧОО составила 66,7% (95% ДИ: 52,9-78,6%) [13]. Ответ характеризовался устойчивостью, медиана ДО составила 9,0 месяца (95% ДИ: 6,9-16,0), медиана ВПБ – 9,7 месяца (95% ДИ: 6,9-19,6) [13].

К наиболее распространенным нежелательным явлениям (частота возникновения более 20%) относились лихорадка, тошнота, рвота, периферический отек, диарея, сухость кожи, потеря аппетита, астения, озноб, кашель, усталость, сыпь и диспноэ [13].


Список литературы:

  1. Riess JW, Wakelee, HA. Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Management: Novel Targets and Recent Clinical Advances. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2012; 10: 226-224.
  2. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011; 12: 175-180.
  3. Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical Characteristics of Patients with Lung Adenocarcinomas Harboring BRAF Mutations. J Clin Oncol. 2011; 29: 2046-2051.
  4. Takeuchi, K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature. 2012; 378-381.
  5. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Lung Cancer. Доступно на сайте http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer lung. Последний доступ: 2 февраля 2017 г.
  6. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011. 12: 175-180.
  7. Lindeman, NI, et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. Arch Pathol Lab Med. 2013; 137: 828-1174.
  8. Barlesi F, et al. Lancet. 2016; 387: 1415-1426.
  9. Kris MG, Johnson BE, et al. JAMA. 2014; 311(19): 1998-2006.
  10. Marchetti A, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 3574-3579.
  11. Cardarella S, et al. Clin Cancer Res. 19(16): 4532-4540.
  12. Vultur A, et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 1658-63.
  13. Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016; 17: 642-650;
    Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016; 17: 984-993.