Мутации генов BRCA1 и BRCA2

Тестирование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в рамках программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» выполняется у пациенток с платиночувствительным рецидивом распространенного рака яичников.

Эпидемиология мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

Частота встречаемости BRCA мутаций в популяции – 1:800-1:1000, при этом она зависит от географической локализации и этнической группы. При раке яичников мутации генов BRCA 1/2 выявляются в 10-15% случаев.

Роль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

Гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации двунитевых разрывов ДНК.

Наличие клинически значимых мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 вызывает потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК. Альтернативные пути репарации (BER, NHEJ) не способны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК (геномная нестабильность), следствием чего является повышенный риск возникновения некоторых злокачественных новообразований (рака молочной железы, рака яичников, рака простаты, рака поджелудочной железы) (рис. 1).

Геномная нестабильность

Определение мутации генов BRCA1 и BRCA2

Определение мутации генов BRCA1 и BRCA2

* не входит в Программу

При мутации BRCA1/2 эффективной стратегией лечения является применение PARP-ингибитора олапариба. В случаях, когда блокируется фермент PARP, клетки не могут эффективно восстанавливать однонитевые разрывы. Во время репликации ДНК эти однонитевые разрывы переходят в двунитевые. Накопление двунитевых разрывов при нарушении их восстановления в случае мутации BRCA1/2 ведет к селективной гибели опухолевых клеток.

Прогрессированием рака яичников считается наличие любого из нижеуказанных критериев:

  • Рост СА-125, подтвержденный повторным анализом с интервалом не менее 1 недели (маркерный рецидив):
    • в два раз выше верхней границы нормы, если ранее он находился в пределах нормы;
    • в два раза выше своего наименьшего значения, зарегистрированного во время проводимого лечения, если нормализации СА-125 не зафиксировано.
  • Клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование.
  • Рост клинически или радиологически подтвержденным прогрессированием.

Платиночувствительным считается рецидив при длительности бесплатинового интервала (интервала от последнего введения препарата платины) более 6 месяцев.

  1. Персонализированной подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволит повысить эффективность лечения рака яичников:
    • Наличие клинически значимых мутаций BRCA1/2 позволяет определить пациенток, у которых наиболее эффективна терапия PARP-ингибиторами (олапариб);
    • Наличие мутаций BRCA1/2 дает возможность прогнозировать эффективность различных режимов химиотерапии.
  2. Знание статуса BRCA позволит более точно определить прогноз заболевания.
  3. Выявление мутаций BRCA1/2 у больных раком яичников определяет необходимость обследования их родственников для выявления здоровых носителей мутации BRCA1/2 и обеспечения диагностики злокачественных новообразований на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно.

С учетом частоты встречаемости, при выборе панели мутаций для программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации» в российской популяции у больных раком яичников выбраны наиболее часто встречающиеся мутации (см. таблицу 1).

Таблица 1. Наиболее часто встречающиеся мутации у пациенток с раком яичников.

  Мутация Частота встречаемости
BRCA1
15382insC68,8%
24153delA12,5%
3300T>G6,3%
4185delAG1,6%
52080delA3,1%
63819delGTAAA3,1%
73875delGTCT1,6%
BRCA2
86174delT4,8%

Отрицательный результат теста на частые мутации не гарантирует отсутствие других мутаций в этих генах. При наличии другого злокачественного образования в анамнезе у самой пациентки (рак молочной железы и др.), семейного анамнеза (рак молочной/грудной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и др. у ближайших родственников), рекомендовано проведение консультации клинического генетика.

Для качественного оказания помощи больным раком яичников важно взаимодействие всех специалистов, вовлеченных в процесс выбора режима терапии.

В интересах пациенток в рамках Программы возможна отправка нескольких видов биологического материала: опухолевой ткани (гистологического блока) и/или здоровой ткани (крови или гистологического блока). Однако, только комбинация «опухолевая + здоровая ткань» позволяет выявлять весь спектр мутаций генов BRCA (когда показано) и определять их характер (наследственный или соматический), что имеет огромное значение для медико-генетического консультирования пациенток и их родственников.

Отправка на BRCA-тестирование только здоровой ткани (например, крови) позволяет выявить только герминальные мутации; отправка опухолевой и здоровой ткани позволяет выявить и герминальные и соматические мутации с определением их характера. Соматические мутации генов BRCA выявляются в 6-8% случаев серозного РЯ высокой степени злокачественности и составляют не менее 20% случаев BRCA-ассоциированного рака яичника. Соматические мутации также определяют характер и тактику лечения.

Рекомендуется направлять на BRCA-тестирование одновременно и опухолевый материал пациентки, и здоровую ткань (кровь). Такой подход позволяет с максимальной чувствительностью выявлять случаи BRCA-ассоциированного рака яичников, а также определять герминальный или соматический характер мутации, что может быть важно для дальнейшей диагностики родственников пациенток.

Диагностическая чувствительность BRCA-тестирования


Список литературы:

  1. Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi31-vi34.
  2. Е.Н. Имянитов. Практическая онкология. 2010; Т.11, №4: 258-266.
  3. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С., Емельянова М.А., Будик Ю.А., Тюляндина А.С., Крохина О.В., Воротников И.К., Соболевский В.А., Наседкина Т.В., Портной С.М. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013; (2): 53-61. DDOOII::1100.18027/2224-5057-2013-2-53-61.
  4. Jackson SP. Drug Discovery World, 2003; Fall: 41-45.
  5. Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 64 с.